由宁波朗生医药有限公司主办的“干燥综合征多学科专家研讨会”于年7月23日在北京顺利召开。会上，香港大学病理系终身教授吕力为教授带来了“干燥综合征的发病机制及转化研究”的学术分享。
在吕力为教授的学术分享中，介绍了目前对原发性干燥综合征（pSS）发病机制的最新研究结果。
pSS的发病机制
pSS是一种自身免疫性疾病，pSS患者唇腺中T、B淋巴细胞与正常唇腺中的细胞不同，但pSS是如何发展并影响全身多系统的发病机制尚不清楚。此外SS不同病变部位的病理分析结果也不尽相同，如肾小管酸中*和肺间质性改变等与唇腺病理改变相似，均为淋巴细胞浸润的表现，而周围和中枢神经系统病变、皮疹和雷诺现象却以血管炎为病理表现基础。因此，pSS的发病机制目前尚无定论。
目前pSS发病机制研究面临的挑战
目前pSS基础研究所用的研究模型多为I型糖尿病、红斑狼疮和基因修饰的动物模型，而非pSS模型。因此，我们的目标：建立原发性干燥综合征动物模型——小鼠实验性干燥综合征模型（ESS）。
通过对ESS小鼠分析发现：
小鼠唾液分泌减少，自身抗体生成增加；
小鼠Th1和Th17细胞应答增加；
小鼠泪腺淋巴细胞浸润，组织破坏。
由此可见小鼠ESS模型能体现很多人pSS的临床症状和组织病理学表现。
Th17细胞在ESS诱导中的关键作用
在对小鼠ESS模型的研究过程中还发现：
唾液腺中T细胞和B细胞浸润，并首次发现浸润的细胞中有Th17细胞。
颈部淋巴结和唾液腺中Th17/Th1应答呈动态变化，提示对pSS患者不同疾病进展阶段生物制剂干预的疗效不同。因此从基础研究的角度来说，生物制剂的治疗应该个体化。
Th17细胞主要效应因子是IL-17，为了证明IL-17的重要性，试验利用IL-17基因敲除的小鼠进行诱导，发现其并不会发生淋巴细胞的浸润和自身抗体的产生，也无SS相关临床症状的出现。
而再将Th17细胞输注至IL-17基因敲除的小鼠中，则可诱导其唾液腺Th1和B细胞应答而发病。
因此，由于T细胞增多，导致B淋巴细胞功能亢进，产生大量自身抗体。大量淋巴细胞浸润使组织结构破坏，腺体功能丧失。
由此可见Th17细胞在ESS诱导中的关键作用。
ESS动物模型的应用
研究发病机制；
药效鉴定和确定治疗靶标。
pSS治疗的新靶标研究——蛋白酶体
pSS患者T/B细胞中蛋白酶体表达增高，而抑制蛋白酶体表达是否能有效治疗pSS？
蛋白酶体的激活主要是在免疫细胞，炎症中的免疫细胞蛋白酶体表达增高。目前蛋白酶体抑制剂在临床上主要用于治疗多发性骨髓瘤。
蛋白酶体在ESS小鼠模型中的表达情况
ESS小鼠模型中Th17细胞高表达β5i（LMP7），因此，蛋白酶体抑制剂或可影响T/B细胞功能。
研究用蛋白酶体抑制剂治疗ESS小鼠2～4周以后，进行长期观察可发现：
小鼠唾液流率显著改善，自身抗体、腺体淋巴细胞的浸润显著减少，组织损伤也显著减轻；
通过免疫荧光染色观察显示唾液腺淋巴细胞的浸润明显减少；
可抑制ESS小鼠模型中Th17细胞和B细胞应答。
可见，蛋白酶体抑制剂可影响ESS小鼠T/B细胞功能，可使小鼠自身抗体、腺体淋巴细胞的浸润减少，减轻组织损伤，改善ESS小鼠症状。
pSS治疗的展望
Th17/Tfh细胞在自身免疫病发病中起关键作用
进2年来风湿界专家已成功地进行了新型细胞治疗的探索，发现用体外扩增的调节性B细胞对pSS患者治疗有效。
然而，pSS患者体内的自身抗体是如何影响局部唾液腺？腺管上皮细胞是如何被破坏的？在疾病早期，腺管上皮破坏导致的口干症状能否可逆？患者在确诊之前自身抗体是否就已存在了很长时间？等等的问题，还有待未来的研究进行探索解答。
往期回顾：
董怡教授：“对干燥综合征的认识和不认识”
徐东教授：干燥综合征最新进展分享
张顺华教授：张顺华教授：角结膜染色评分方法在干燥综合征干眼病诊断中的应用
孙志鹏教授：免疫性疾病唾液腺病变的影像学诊断卢冰冰教授：pSS继发间质性肺疾病的治疗起点
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